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Identification de nouveaux régulateurs du devenir des cellules souches hématopoïétiques - Stemics

Publié le 04-03-2013

Coordinateur : Pierre Lutz
Projet financé en 2013 
 
 

Contexte

La compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant les étapes précoces de la différenciation cellulaire qui sont dérégulées dans les cellules leucémiques, et la caractérisation des propriétés des cellules souches hématopoïétiques (CSH) et des cellules souches leucémiques (CSL) sont des défis majeurs non seulement pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant les CSL in vivo, mais aussi pour la greffe de cellules normales CSH lors des transplantations.
Dans un travail précédent, nous avons montré que la protéine ASB2 (Ankyrin repeat-containing protein with a Suppressor of Cytokine signaling Box 2) était spécifiquement exprimée dans les cellules hématopoïétiques immatures normales et donc vraisemblablement impliquée dans l’hématopoïèse précoce. Nous avons également montré que l’isoforme ASB2
αétait la sous-unité spécifique d’un complexe E3 ubiquitine-ligase, ce qui suggère qu’ASB2αexerce son effet sur l’hématopoïèse en ciblant des substrats spécifiques pour la dégradation par le protéasome. Trois substrats d’ASB2αont été décrits jusqu’à présent : les filamines (FLN), les kinases JAK 2-3 et les protéines de leucémie de lignage mixte (MLL). Le fait que ces protéines régulent le devenir des cellules et la motilité des précurseurs hématopoïétiques laisse supposer que, en entrainant la dégradation de ses substrats, ASB2αpourrait moduler le statut des CSH dans la niche hématopoïétique. De plus, ASB2 est une cible des oncoprotéines agissant comme répresseurs transcriptionnels, PML-RARα, PLZF-RARαet AML1-ETO, dans les leucémies aiguës myéloïdes (LAM). D’autre part, les protéines de fusion MLL résultant d’une altération génétique commune dans les leucémies humaines échappent à la dégradation liée à ASB2α.
L’ensemble de ces données suggère que la répression d’ASB2
αpar des oncoprotéines ou un dysfonctionnement d’ASB2αpourrait participer au développement d’une leucémie. Ainsi l’identification des substrats de ASB2αdont la dégradation dans les CSH se fait par l’intermédiaire d’ASB2αet qui échappent à cette dégradation dans les cellules leucémiques, est essentielle à la compréhension des mécanismes de l’hématopoïèse normale et leucémique.

L’objectif du projet
L’objectif global est de déterminer le rôle d’ASB2
α dans les CSH et le rôle de sa répression dans le développement des leucémies. L’objectif spécifique de ce projet est d’identifier de nouveaux régulateurs du statut des CSH, dont la stabilité est sous le contrôle d’ASB2α. L’identification des nouveaux substrats d’ASB2α se fera par une approche protéomique quantitative dans des CSH primaires. Le rôle de la dégradation de ces nouveaux substrats dans les fonctions des CSH sera ensuite étudié. Ce projet fait donc appel à deux équipes aux compétences complémentaires en hématopoïèse, biologie cellulaire, biologie moléculaire et protéomique.
Ce travail devrait contribuer à renforcer la compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant les étapes précoces de l’hématopoïèse, qui sont dérégulés dans les cellules leucémiques.

Mots clés
Cellules souches hématopoïétiques, Cellules souches leucémiques, Spectrométrie de masse

Financement accordé :
Prestations de service
 
Equipes participant au projet

- “Adressage au protéasome et différenciation cellulaire ”, Institut de Pharmacologie et Biologie structurale – UMR 5089 CNRS/UPS, Toulouse
Responsable : Pierre Lutz
- “Protéomique et Spectrométrie de masse des biomolécules “, Institut de Pharmacologie et Biologie structurale – UMR 5089 CNRS/UPS, Toulouse
Responsables : Odile Burlet-Schiltz et Bernard Monsarrat


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