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Analyse protéomique des adénocarcinomes pancréatiques - ProteoPanK

Publié le 27-03-2013

Coordinateur : Stéphane Pyronnet
 Projet financé en 2013
 
 
Le projet ProteoPanK vise à caractériser :
- le protéome de la carcinogenèse pancréatique précoce par spectrométrie de masse de lésions prénéoplasiques
obtenues par microdissection au laser
- le protéome du liquide lymphatique des ganglions
- le phospho-protéome de lignées cellulaires de cancer du pancréas après traitement avec des inhibiteurs spécifiques de PI3K.
 
Contexte
Un des problèmes posés par le cancer du pancréas réside dans le fait que le diagnostic est posé seulement quand la tumeur s’est disséminée. Les cancers du pancréas sont caractérisés par une réaction stromale massive qui contribue certainement à la dissémination précoce des cellules cancéreuses, en particulier via le système lymphatique. La mutation de Kras (90 % des patients) est reconnue comme un événement primaire. Les souris porteuses d’un allèle Kras muté dans le pancréas (Pdx1-creER/KrasG12D) développent des lésions pré-néoplasiques qui peuvent produire éventuellement des adénocarcinomes. Ces lésions murines progressent beaucoup plus vite et deviennent beaucoup plus agressives quand la mutation de Kras est combinée avec une mutation d’un gène suppresseur de tumeur, tel que p16/INK4 (50 % des patients) (Pdx1-cre/KrasG12D ;p16-/-). Kras est stimule non seulement la voie des MAP-kinases, mais aussi celle de PI3K.
 
L’objectif du projet
Sur la base d’expériences avec des souris porteuses de mutants constitutifs inactifs des différentes isoformes de PI3K, nos résultats indiquent que ces isoformes de PI3K sont impliquées de façon différentielle dans la carcinogenèse pancréatique induite par Kras. Nous avons donc comme objectif de caractériser :

- le protéome de la carcinogenèse pancréatique précoce, par spectrométrie de masse sur des lésions pré-néoplasiques obtenues après microdissection au laser à partir de pancréas de souris Pdx1-creER/KrasG12D.

- le protéome du liquide lymphatique collecté à partir de ganglions de souris Pdx1-cre/KrasG12D ;p16-/-, avant et après colonisation par des cellules cancéreuses.

- le phosphoprotéome de lignées de cellules de cancer du pancréas après (ou sans) traitement avec des inhibiteurs spécifiques de PI3K.
Nous espérons obtenir de nouvelles informations sur la progression des lésions pré-néoplasiques après mutation de Kras, sur la façon dont les niches de métastases ganglionnaires se préparent pour recevoir les cellules cancéreuses pancréatiques, et sur les profils de phosphorylation sous l’effet d’inhibiteurs de PI3K pour déterminer les étapes de rétrocontrôle qui pourraient atténuer les effets thérapeutiques de ces inhibiteurs.
Les liens entre les voies de signalisation via PI3K et l’expression/sécrétion de facteurs impliqués dans la réaction stromale et la diffusion par le système lymphatique seront alors explorés.
 
Mots clés
Cancer pancréatique, PI3K, métastase de ganglion lymphatique, protéomique
 
Financement accordé :
Fonctionnement
Prestations de services
 
Equipes participant au projet
Equipe « Signalisation PI3K et contrôle traductionnel dans les tumeurs pancréatiques et hypophysaires » - Centre de recherche en cancérologie de Toulouse – UMR 1037
Responsable : Stéphane Pyronnet
Equipe “Protéomique et Spectrométrie de masse des biomolécules” - Institut de Pharmacologie et Biologie Structurale - UMR5089
Responsable : Odile Burlet-Schiltz (avec Bernard Monsarrat)


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