Role du TNFalpha et de FAN dans la progression et les métastases des mélanomes

Publié le 16-01-2012

Coordinateur : Bruno Ségui
Projet financé en 2011-2013

Evaluation du rôle du TNFalpha et de FAN dans la progression du mélanome

Contexte

Des études récentes indiquent que la production chronique de faibles concentrations de TNFalpha par des cellules tumorales et/ou stromales facilite la croissance cellulaire tumorale, les métastases et l’angiogenèse tumorale. La plupart des activités pro-tumorales du TNFalpha semblent liées à l’engagement du TNF-R1 (CD120a), qui est exprimé à la fois par les cellules tumorales et les cellules stromales chez la souris et chez l’Homme. De plus, le TNF-R2 (CD120b) potentialiserait l’activité de lymphocytes T régulateurs, cellules qui limitent la réponse immunitaire spécifique contre les cellules tumorales.

Lors des dix dernières années, nous avons étudié le rôle de FAN (Factor Associated with Neutral sphingomyélinase activation), une protéine adaptatrice du TNF-R1. FAN est impliquée dans l’activation d’une sphingomyélinase neutre qui dégrade la sphingomyéline en céramide, un médiateur de l’apoptose et de l’inflammation. Des résultats récents de l’équipe soulignent le rôle de FAN dans l’apoptose induite par le TNFalpha, l’expression de gènes pro-inflammatoires et le recrutement de leucocytes. Les souris déficientes en FAN présentent une altération de la réparation de la barrière cutanée associée à une réduction de la prolifération des kératinocytes, ceci suggérant fortement une implication de FAN dans la régulation de l’homéostasie cutanée.

Objectif

Ce projet vise à évaluer le rôle du TNFalpha et de l’activation de la sphingomyélinase neutre dépendante de FAN dans (i) l’angiogenèse tumorale, (ii) la réponse immunitaire anti-tumorale et (iii) la progression et les métastases des mélanomes. De plus, l’efficacité des thérapies anti-TNFalpha dans le traitement des mélanomes sera évaluée dans des modèles précliniques de mélanome murin et humain.

Mots clés

TNFalpha, FAN, sphingomyélinase neutre 3, mélanome, métastase, réponse immunitaire, angiogenèse tumorale, microenvironnement

Support financier

Fonctionnement
Bourse de thèse
Contrat de post-doctorant(e)
Missions

Equipes participant au projet

Bruno Ségui : Sphingolipides, mort cellulaire et progression tumorale, CRCT-UMR1037
Anne-Françoise Tilkin-Mariamé : RhoGTPases dans la progression tumorale, CRCT–UMR1037
Hervé Prats : Angiogenèse tumorale et contrôle de l’expression génique, CRCT-UMR1037