Cellules souches et hémopathies malignes : caractérisation et ciblage thérapeutique

Publié le 07-10-2009

Coordinateur : Bernard Payrastre
Projet financé en 2008-2010

Exemple de résultats de CGH-array obtenus après hybridation d’un ADN génomique sur une puce Affymetrix GenomeWide SNP 6.0.
Détection de deux délétions sur les chromosomes 9 et 20 correspondant, après confrontation avec le caryotype, à une dic(9 ;20). La CGH-array permet dans ce contexte de déterminer précisément les points de cassure et les gènes partenaires de fusion.

Contexte

Les rechutes observées suite au traitement de nombreuses hémopathies malignes sont dues à des populations de cellules « souches » pathologiques. Il est donc nécessaire d’isoler et de caractériser ces populations capables de transmettre la pathologie lorsqu’elles sont transplantées chez des souris immunodéficientes. L’étude porte sur les leucémies aiguës myéloïdes (LAM), les lymphomes anaplasiques à grandes cellules, les leucémies lymphoïdes chroniques (LLC), et les myélomes multiples (MM).

L’objectif

Ce projet a pour but d’isoler, de caractériser et de cibler d’un point de vue thérapeutique les populations de cellules souches pathologiques responsables des rechutes observées suite au traitement de nombreuses hémopathies malignes.

LAM
Il existe une population de cellules souches leucémiques initiant la leucémie, résistant aux chimiothérapies actuelles et largement responsable des rechutes observées. L’objectif est de proposer une meilleure prise en charge des LAM par des approches innovantes focalisées sur ce compartiment cellulaire et le développement de modèles animaux.
Lymphomes anaplasiques à grandes cellules
L’objectif est de rechercher des cellules souches de la lymphomagenèse de ces lymphomes, en recherchant dans des cellules du sang de cordon la présence de transcrits de fusion NPM-ALK et TPM3-ALK n qui pourraient constituer le premier évènement oncogénique dans un processus de lymphomagenèse « multi-étapes ».
LLC
Les B-LCC représentent la forme la plus fréquente des leucémies de l’adulte. Le projet vise à caractériser une « side-population » contenant les cellules souches cancéreuses dans les échantillons de sang ou de moelle osseuse de patients et d’étudier leur réponse au Rituximab et à des inhibiteurs de voies de signalisation.
MM
Cette lymphopathie B se caractérise par la prolifération de plasmocytes malins qui se développent dans le microenvironnement médullaire contenant des cellules souches mésenchymateuses (CSM), anormales chez les patients. Les CSM favorisent la croissance des cellules myélomateuses et pourraient constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le MM. L’objectif est de mieux les caractériser et de tester les nouvelles molécules du traitement du MM sur les anomalies des CSM.

Ce projet devrait permettre d’améliorer le tri de ces cellules, leur caractérisation et leur réimplantation après ou sans modification génétique, chez des souris immunodéprimées pour mimer le développement des pathologies humaines. Il s’appuie sur le transfert de connaissances et techniques depuis les meilleures équipes mondiales (C. Eaves, Canada ; D. Bonnet, UK ; M.K. Brenner, USA) vers les équipes toulousaines.

Mots clés

Leucémies aiguës myéloïdes, Lymphomes anaplasiques à grandes cellules, NPM-ALK, TPM3-ALK, Leucémies lymphoïdes chroniques, Rituximab, Myélome multiple, cellules souches mésenchymateuses.

Publication

Wide diversity of PAX5 alterations in B-ALL : a Groupe Francophone de Cytogenetique Hematologique study.
Coyaud E, Struski S, Prade N, Familiades J, Eichner R, Quelen C, Bousquet M, Mugneret F, Talmant P, Pages MP, Lefebvre C, Penther D, Lippert E, Nadal N, Taviaux S, Poppe B, Luquet I, Baranger L, Eclache V, Radford I, Barin C, Mozziconacci MJ, Lafage-Pochitaloff M, Antoine-Poirel H, Charrin C, Perot C, Terre C, Brousset P, Dastugue N, Broccardo C. Blood. 2010 Apr 15 ;115(15):3089-97.

Financement accordé

contrat d’ingénieur (2 ans) - Naïs Prade-Houdellier
missions (sur 2 ans) dans les laboratoires étrangers (C. Eaves, Canada ; D. Bonnet, UK ; M.K. Brenner, USA).

Liste des équipes participant au projet [rechercher les liens…]

B Payrastre : Inserm U563 - CPTP, CHU Purpan
G Delsol / P Brousset : Inserm U563 - CPTP, CHU Purpan
JJ Fournié/ G Laurent : Inserm U563 - CPTP, CHU Purpan
B Ducommun : CNRS UMR 5088 - LBCMCP
M Attal : Service Hématologie, CHU Purpan
P Sié : Service Hématologie biologique, CHU Purpan
P Bourin : EFS
C Bailly : Institut de recherche Pierre Fabre (IRPF)
A Kruczinsky : CROE, (ISTMT)

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