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Modulation des interactions entre P52/TTDA interactions dans le complexe TFIIH pour le contrôle de la transcription basale

Publié le 13-02-2013

Coordinatrice : Giuseppina Giglia-Mari

Contexte
TFIIH est un facteur d’initiation de la transcription essentiel pour les gènes contrôlés par l’ARN polymerase II (RNAP2) et donc pour la production d’ARNm. Il est également impliqué dans la transcription des gènes ribosomaux par l’ARN polymerase I (RNAP1). Enfin, TFIIH joue un rôle clé dans la réparation par excision de nucléotides (NER) qui veille au maintien de l’intégrité génétique.
TFIIH est un complexe multi-protéique de 10 sous-unités qui se répartissent en 2 groupes : le cœur du complexe, composé de 7 protéines fortement liées (XPB, XPD, p62, p52, p44, p34 et TTDA) et le complexe CAK (CDK-activating kinase) composé des 3 autres protéines (CDK7, Cycline H et MAT1) qui sont liées au cœur de façon plus lâche par leur interaction avec XPD.
Des mutations dans les sous-unités XPB, XPD et TTDAont été associées à 3 pathologies caractérisées par un défaut de réparation de l’ADN : xeroderma pigmentosum (XP), syndrome de Cockayne associé à XP (XP/CS) et trichothiodystrophie (TTD). Les mutations des sous-unités de TFIIH n’affectent pas seulement la capacité de réparation de l’ADN, mais altèrent également la fonction transcriptionnelle de TFIIH. Cependant, malgré le défaut commun de réparation, les patients XP ont une forte prédisposition au cancer contrairement aux patients TTD. De plus, chez les patients TTD, le niveau basal de TFIIH est faible, alors qu’il est normal chez les patients XP. Ces résultats suggèrent que chez les patients TTD une faible teneur en TFIIH joue un rôle protecteur contre la prolifération cellulaire et le développement de cancers, malgré un défaut de réparation et une forte instabilité génétique. 
Alors que des mutations des sous-unités XPB et XPD confèrent un phénotype XP et XP/CS, des mutations de TTDA sont responsables du syndrome TTD. Dans des lignées cellulaires isolées à partir de patients TTDA, on observe une forte réduction du niveau basal de TFIIH. TTDA interagit avec la sous-unité p52 du coeur de TFIIH. La structure de TTDA humaine en solution a été déterminée et les interactions entre Tfb65 et l’extrémité Ct de Tfb2 ont été caractérisées par cristallographie.
 
Objectif du projet
Sur la base des données structurales et du niveau basal faible chez les patients TTDA, l’objectif principal du projet est de concevoir des inhibiteurs potentiels des interactions TTDA/p52 dans le complexe TFIIH susceptibles d’interférer avec la concentration de TFIIH et son activité transcriptionnelle. Le résultat attendu d’une réduction du niveau basal de TFIIH est une diminution de l’activité de transcription et de réparation de l’ADN de la cellule et une protection contre la prolifération induite par la carcinogenèse.

Mots clés
Transcription, réparation de l’ADN, prolifération cellulaire, TFIIH, tumeur cutanée, TTDA, conception rationnelle de molécules
 
Financement accordé :
- Contrat d’ingénieur d’étude (2 ans)

- Contrat d’assistant-ingénieur (2 ans)

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Fonctionnement
 
Equipes participantes
- Transcription et réparation de l’ADN, IPBS : Giuseppina Giglia-Mari

-  Plateforme intégrée de criblage de Toulouse (PICT), IPBS : Lionel Mourey


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