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Les 3R et le contrôle du cycle cellulaire comme signature péjorative des cancers du colon, du sein et du poumon

Publié le 07-10-2009

Coordinateur : Christophe Cazaux
Projet financé en 2008-2010

Étalement de fibres d’ADN par peignage moléculaire sur lames sylanisées : ce procédé permet de mesurer les paramètres cinétiques de la réplication de l’ADN tumoral, en fonction du traitement ou de l’avancement du processus néoplasique

Contexte

L’instabilité génétique est une « signature » majeure des cellules cancéreuses.
Elle permet la sélection de sous-populations mutantes à fort avantage de croissance. Elle peut être liée à des événements macro-génétiques (réarrangements chromosomiques, pertes ou gains de chromosomes), mais aussi à des modifications nucléotidiques (micro-cassures, lésions de l’ADN à l’origine de mutations, perturbation dynamique de la réplication). Cette dernière cause d’instabilité, appelée « stress réplicatif », peut être détectée dès les premiers stades de la cancérogénèse, et peut favoriser la progression tumorale lorsqu’elle est couplée à un défaut concomitant du point de contrôle des dommages à l’ADN en phase S du cycle cellulaire (pour lequel p53 joue un rôle majeur).
L’instabilité génétique nucléotidique est généralement due à une déficience de gènes des « 3R », contrôlant la Réplication, la Réparation par excision ou par Recombinaison de l’ADN endommagé.
Dans le cadre du plan Cancer, les équipes participantes ont montré qu’une perturbation de l’expression de certains gènes des 3R (ADN pol TLS, cdc25B, Tip60, MCM, ...) était associée à la fois à une instabilité génétique généralisée du génome de tumeurs colorectales et du sein et à un mauvais pronostic vital.

L’objectif du projet

L’objectif est de mettre en évidence une combinaison minimale d’événements oncogéniques issus de la co-expression d’une isoforme péjorative de p53 et d’un gène des 3R déjà identifié comme dérégulé et associé à un mauvais pronostic dans les collections tumorales.
Ce projet est basé sur une collaboration entre les équipes toulousaines participantes et les équipes de JC Bourdon/D Lane (laboratoire associé Inserm- l’université de Dundee (Écosse)). Les partenaires écossais ont récemment montré que p53 exprimait 9 isoformes capables de moduler l’activité suppresseur de tumeur. Certaines isoformes sont associées à un mauvais pronostic ou une réponse altérée vis-à-vis du traitement thérapeutique.

Mots clés

instabilité génétique, p53, réparation de l’ADN, ADN polymérase
 

Publication

DNA polymerase theta up-regulation is associated with poor survival in breast cancer, perturbs DNA replication, and promotes genetic instability.
Lemée F, Bergoglio V, Fernandez-Vidal A, Machado-Silva A, Pillaire MJ, Bieth A, Gentil C, Baker L, Martin AL, Leduc C, Lam E, Magdeleine E, Filleron T, Oumouhou N, Kaina B, Seki M, Grimal F, Lacroix-Triki M, Thompson A, Roché H, Bourdon JC, Wood RD, Hoffmann JS, Cazaux C. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jul 27 ;107(30):13390-5.
 

Financement accordé

  • contrat de post-doctorante (2 ans) - Alicia Machado
  • contrat d’assistant-ingénieur (6 mois)
  • missions (sur 2 ans) pour des chercheurs confirmés, entre les laboratoires concernés de Toulouse et de Dundee.

Equipes participantes

 


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